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导语
2021年ASH年会上，Polatuzumab Vedotin（POLA）联合R-CHP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）对比R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅲ期POLARIX研究作为“最新突破研究（LBA-1）”公布详细数据，并同步发表于NEJM。自此，Pola-R-CHP成为近20年来首个在Ⅲ期研究中疗效超过R-CHOP的DLBCL治疗方案。
12月03日，【研学精进-智淋学苑】淋巴瘤中青年医师科研能力建设项目由中国淋巴瘤领域知名专家李建勇教授领衔，国际顶刊审稿人美国杜克大学医学中心临床研究专家罗晟教授与美国杜克大学医学中心机理专家何有文教授与国内淋巴瘤领域的临床专家，从药物机理，研究设计，实战案例探讨等不同维度出发，共同破解了这个20年DLBCL一线治疗首个疗效阳性曲线成功背后的密码。论坛也总结了联合用药研究发表国际高质量期刊的10个秘诀，希望助力更多高质量的联合用药研究。
联合用药研究发表国际高质量期刊的10个秘诀
秘诀一：联合开发机制的合理性依据
秘诀二：相对充分的单药临床数据
秘诀三：联合方案剂量的安全性探索
秘诀四：早期探索研究合理的样本量规划
秘诀五：严谨的析因分析和完善的风险控制计划
秘诀六：终点的选择和巧妙的多终点设计
秘诀七：随机对照研究精准的样本量估算
秘诀八：期中分析的合理布局
秘诀九：科学的分层设计
秘诀十：精准的研究人群选择
破解联合用药研究成功背后的密码
联合用药研究已经成为淋巴瘤领域的科研热点，然而，大量的联合用药研究都是以失败告终，也无法发表到高质量的国际期刊。此次论坛特别精选了20多年来DLBCL一线治疗首个疗效阳性结果的POLARIX研究，来系统介绍联合用药研究发表国际高质量期刊的10个秘诀。该研究的III期结果成功发表了国际顶刊新英格兰医学杂志，其早期探索研究也发表了肿瘤学顶刊Lancet Oncology，对临床医生联合用药研究发表国际高质量期刊会有很多值得借鉴的宝贵经验。
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的一种组织学亚型，约占NHL的30-40%。20多年前，利妥昔单抗的问世造就了R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）治疗方案，将DLBCL的治愈率从传统化疗时代的30%-40%迈向了50%-60%。虽然自R-CHOP方案问世以来疗效显著提高，但在过去20年中，前线治疗方面的治疗进展很有限，大约60%的患者得以治愈，大约40%的患者发展成复发或难治性DLBCL。如何在R-CHOP基础上进一步提高DLBCL患者一线治疗的疗效？如何挽救复发/难治性（R/R）DLBCL患者的生命？这些一直是临床医生不断思索、不断研究的命题。过去二十年来，研究者们发起了若干研究，试图通过强化治疗、巩固治疗、维持治疗、优化抗CD20抗体、联合新型靶向药物等手段提高DLBCL一线治疗效果，但绝大多研究并未展示显著获益。Pola-R-CHP成为近20年来首个在Ⅲ期研究中疗效超过R-CHOP的DLBCL治疗方案。下图是研究主要终点PFS的结果汇报。
为何这个研究可以挑战极限，超越经典？罗晟教授从该研究的早期临床前数据，I期II期无缝研究到III期随机对照研究，全面系统的为大家解析了这个20年来DLBCL一线治疗首个疗效阳性曲线成功背后的10个秘诀，也是联合用药研究发表国际高质量期刊的10个秘诀。
秘诀一：联合开发机制的合理性依据
联合开发机制的合理性依据是III期研究成功的基石。在POLARIX研究早期探索性临床研究启动之前，临床前的数据就预测了Pola-R-CHP有超越R-CHOP的潜力。
CDE发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》指出“机制基础是抗肿瘤药联合开发的立题合理性依据。原则上，新药联合开发的合理性依据应来自于产品自身的非临床试验结果，如已有同靶点产品的临床试验结果支持其联合作用机制，也可作为参考依据”。
罗晟教授指出，目前大量的联合用药研究都是研究者参考其他联合用药早期探索方案，通过替换药物重新联合，大部分的研究都没有提供充分的联合开发机制的合理性依据。那么怎样的依据才能符合国际规范标准的联合开发机制的合理性依据呢？
以下POLARIX研究早期IB/II期研究的方案，不但用临床前数据的提供了联合开发机制的合理性，也提供了为何该研究的联合方案会采用将R-CHOP的O（长春新碱）用新药POLA替换的原理，为联合开发机制的合理性依据提交了完美的答卷。
秘诀二：相对充分的单药临床数据
拟联合方案的单药临床数据是联合用药研究启动前的必修课，特别是新药联合SOC标准治疗的研究，缺乏新药的单药临床数据会给联合用药后期研究带来很多安全性隐患，也是大量联合用药研究被监管机构和国际顶刊审稿人质疑的问题。
关于拟联合方案的单药临床数据，CDE发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》指出“获得相对充分的各自单药的临床数据，将为科学合理的联合用药剂量选择、给药时序拟定、安全性风险控制等设计提供依据。在进入首次联合治疗前，应获得拟联合新药相对充分的单药临床药理学和安全有效性数据。依据单药临床试验数据，考虑联合治疗的剂量递增设计和风险控制”。
以下POLARIX研究早期IB/II期研究的方案，提供了95例的一期单药临床研究的数据。这些单药临床数据对该联合方案确定联合用药的起始剂量和联合用药的风险控制都非常重要。
秘诀三：联合方案剂量的安全性探索
联合用药剂量的安全性探索是III期大型随机对照研究有效控制不良事件，保护受试者安全和为III期研究提供最优剂量，获得最佳剂量联合疗效的至关重要的一环。作为国际顶刊审稿人，罗晟教授参与过大量联合用药研究方案的评审工作，罗晟教授指出，很多联合用药研究方案都缺乏早期的联合用药安全性探索，特别是多个已经上市的药物联合方案，大量研究都采取越过联合用药安全性探索，在没有相对充分的联合方案的剂量的安全性数据的前提下，就直接进入了II期研究；很多新药联合标准治疗的联合用药研究也没有科学合理的进行剂量爬坡设计。
关于新药联合标准治疗的研究，CDE发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》指出“对于新药A联合标准治疗的情形，通常可选择A药物单药RP2D以下剂量（如1/2RP2D）作为起始剂量与SOC联合。
那么，在POLA联合R-CHP方案中，到底早期探索研究应该如何规划联合用药的起始剂量、最大剂量、剂量组别和每组患者人数呢？
早期POLA单药的I期研究中，POLA的RP2D为2.4mg/kg。依据CDE指南，联合用药的研究中，POLA的起始剂量可以从1.2mg/kg开始，但是最终以下POLARIX研究早期IB/II期研究的方案设计中，研究者相对保守地选择了没有观察到任何DLT的1.0mg/kg作为起始剂量（低于1.2mg/kg），且规定下一剂量不超过前一组的1.5倍。
最后在研究实际开展过程中，并没有爬坡至2.4mg/kg，这是由于从其他研究得知超过1.8mg/kg并不能带来更好的获益/风险比。总而言之，该项IB/II期研究的剂量爬坡设计相对保守，且参考了I期单药研究临床数据，整个联合方案剂量的安全性探索设计，从保护受试者的安全为首任，严谨的按照FDA指南和CDE指南进行剂量的安全性探索。
CDE和FDA指南，并没有对已经上市的药物联合研究进行介绍，那么对已经上市的药物的联合研究到底该不该设计剂量爬坡呢？到底要不要做安全性的剂量探索呢？罗晟教授指出联合用药研究的安全性探索需要根据早期数据和实际情况合理的进行规划和设计，除了这个案例采用的剂量爬坡设计，罗晟教授也介绍了联合用药剂量的安全性探索中常用的剂量降坡设计方法和safety run in 设计的一些要点。
秘诀四：早期探索研究合理的样本量规划
早期联合用药探索研究，如何合理的计算需要的样本量也是一个困扰大量联合用药研究者的难题。大量早期探索研究，都存在经费有限，或者研究本身患者招募困难等各种棘手的问题，无法设计很充足的样本量进行探索研究。但是样本量没有合理规划，很可能无法为后期的随机对照研究提供足够的数据支持，也无法支持研究结果被国际高质量期刊认可。那么早期联合用药探索研究到底需要多少样本量比较合适呢？
罗晟教授指出，对早期联合用药探索研究，审稿人对样本量的规划是非常重视的，科研工作者假如未来研究希望投稿高质量的期刊，应该和专业的团队合作，在方案设计之初，就合理的规划样本量。关于如何合理的规划样本量，罗晟教授用POLARIX研究早期IB/II期研究的方案给大家做了细致的解读。
以下POLARIX研究早期IB/II期研究的方案设计中采用了I期II期的无缝设计，整个联合方案的剂量爬坡设计，选择了4个不同的探索剂量，按照3+3设计方案，每个剂量组选择3-6例患者进行；在II期研究阶段设计了单臂的剂量扩展研究，规划的样本量是Pola-R-CHP组40例患者，而且在以下方案撰写中对样本量的计算做了详细的介绍，另外一组是17例患者，方案没有介绍样本量计算的细节，那么，问题来了，作为临床研究者，早期探索研究，特别是剂量扩展阶段的设计，何时需要样本量计算的细节，何时不需要呢？做类似的I期II期的无缝设计在节省样本量上有什么特别的优势呢？罗晟教授也为我们做了专业的解读。
秘诀五：严谨的析因分析和完善的风险控制计划
严谨的析因分析是后期III期大型随机对照研究获得阳性结果的关键。
CDE发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》指出“疗效析因是联合开发评价的核心要素，析因设计的思路应贯穿抗肿瘤联合开发的始终。在早期探索性试验中就应特别关注联合治疗是否增效——可采用前瞻性小样本随机对照、历史数据对照或真实世界数据等多种方式比对析因，提供联合治疗增效的证据。任何可能情况下，均应关注联合治疗是否增效，高效率确定进入确证性试验的联合模式”。
POLARIX研究早期研究采用了I期 II期的无缝设计，在II期研究阶段采用的设计是单臂的剂量扩展研究，不是对照设计，那么怎样用单臂的研究结果科学合理的做联合用药的析因分析呢？罗晟教授详细的解读了这个早期探索研究析因分析的要点，以下是2019年发表的早期探索研究结果中关于析因分析的介绍和罗晟教授的权威解读。该研究最终也成功发表了肿瘤学顶刊Lancet Oncology。
CDE发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》指出：“联合治疗会增加受试者的风险，需特别关注受试者的风险控制，建议针对联合治疗制定临床试验期间的风险控制计划。依据拟联合药物的药效学机制、靶点毒性/不良反应机制、药物相互作用风险等背景，综合评估联合治疗的可能安全性风险。在方案设计的入排标准、重要的联合用药风险的预防、识别、监测和干预等细节予以考虑，明确风险管理措施，并根据前期获得的临床试验安全性数据不断完善风险控制计划”。
以下POLARIX研究早期研究方案非常细致制定了临床试验期间的风险控制计划，非常值得联合用药的科研工作者借鉴和学习。
秘诀六：终点的选择和巧妙的多终点设计
Ⅲ期POLARIX研究的终点设计采用的是目前国际热点案例常用的多终点设计。多终点设计最大的挑战是对α的分配策略，需要非常智慧的进行排兵布局。以下是POLARIX研究的多终点设计，罗晟教授详细的解读了这个多终点设计的特色。
关于为何最终选择PFS作为主要终点，POLARIX研究方案也给出了细致的原理介绍。
由此可见，研究设计之初，按照监管机构的评审要求选择主要终点，和监管机构的提前沟通，获得监管机构对上市要求的终点选择意见至关重要。采用多终点设计，在不改变样本量的前提下，通过多个次要终点参与一类错误率的分配和调整，让多个研究终点的阳性结果一起证明联合用药的疗效，会让研究的结论更有说服力，更能让监管机构认可。
秘诀七：随机对照研究精准的样本量估算
POLARIX研究的样本量估算是非常有挑战的一个任务，假如因为设计的时候没有足够的样本量，导致最后研究虽然有临床上的获益，却没有统计上的阳性结果，就会前功尽弃。然而大量的研究都因为样本量计算的失误，和阳性曲线失之交臂，那么POLARIX研究的样本量有什么秘诀呢？罗晟教授深入分析了该研究样本量计算的奥秘。
从该研究进行样本量的计算来看，该研究对主要终点PFS用了80%的把握度进行的估算，需要招募875例病人入组。OS这个终点因为不是主要终点，在样本量估算的时候用了比较低的把握度52%，875 例病人的样本量是没有足够的统计效能去检验次要终点OS的。
秘诀八：期中分析的合理规划
大量III期研究因为期中分析设计的失误，特别是选择期中分析进行的时间点的失误，导致本来临床获益的研究无法获得最终统计上的阳性结果，假如研究是多终点研究，怎样科学合理的规划多个终点的期中分析的设计更是难上加难。
POLARIX研究起初设计了一次PFS的无效终止，但是最终的期中分析设计是将这个无效终止的设计删除了，最后PFS不做期中分析，OS在PFS进行分析的时候做一次期中分析，总共OS只做两次分析，那么为何该研究最终删除了PFS的无效终止设计？罗晟教授指出，2019 年方案进行修改，是因为早期数据提示三期研究的PFS获得阳性结果的可能性比较大。研究者不再顾虑研究会因为无效而终止，因此删除主要终点PFS做无效终止的期中分析设计。那么为何选择PFS不做有效性的期中分析？罗晟教授指出，这个研究是按照PFS达到统计效能80%进行样本量估算的，假如添加一次PFS的期中分析，会降低期中分析的时候PFS不足以达到80%的统计效能。因为OS不是主要终点，但是因为这个研究采用了多终点设计，在主要终点PFS最终分析的时候，同时做OS的期中分析是多终点设计方案常用的设计方法。
秘诀九：科学的分层设计
分层设计的意义在于避免进行对比的组之间因为基线特征的差异，最后得到一个有偏倚的结果。POLARIX研究在分层设计上，研究方案给出了非常细致的原理介绍。
秘诀十：人群的精准选择
POLARIX研究在人群选择上，特别是为何选择中危和高危人群，方案也给出了非常细致的原理介绍。罗晟教授特别提到，这个研究之所以能有信心选择中危和高危人群，是因为早期探索研究就对这个特殊人群做了充分的探索，早期的优质数据给III期研究的人群选择提供了很好的基础。
除了以上10大秘诀，如何根据外部数据的更新变化合理的修改方案，让修改的方案更符合研究的需要，也是POLARIX研究知道我们借鉴和学习的特色。Ⅲ期POLARIX研究历版试验方案的修改从2017年7月至2020年10月，POLARIX研究共修改了7版方案，其中值得注意的地方包括：
1）第一版的次要终点包括CR、EFS、2年PFS率和OS；第7版的次要终点包括EFS、CR和OS，删去了2年PFS率，次序也根据阳性结果的可能性和重要程度发生了变化；
2）研究者预计3年PFS率从62%提升到72%，第一版方案中在发生45%的PFS事件数时进行了一次无效终止期中分析（futility analysis），第7版将其删去。
以下是修改之前方案的多终点设计和PFS的期中分析设计。为何最后研究选择了不同的多终点设计方案和删除无效终止的期中分析设计，这些修改对该研究的阳性结果有哪些意义？罗晟教授为我们细致的进行了以下解读。
终点的选择和设计，样本量的精准估算，期中分析的合理规划，人群的精准选择，科学的分层设计等，都必须在之前的早期研究的提供的数据基础上进行科学合理的规划。通过扎实的早期研究数据和细致的III期研究设计，最后POLARIX研究呈现了以下的设计蓝图，然而在这个图的背后，罗晟教授总结的10个秘诀，才是最终POLARIX研究成为20年来首个超越经典的R-CHOP的疗效阳性结果的奥秘，也是科研工作者用来借鉴发表高影响期刊的宝贵教材。特别的临床研究方案里面的细节，堪称联合用药研究的宝典。
这个全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究POLARIX，入组既往未治疗的DLBCL患者，按照1：1的比例随机分组接受Pola-R-CHP或R-CHOP+安慰剂（6周期）+利妥昔单抗（2周期）治疗。该研究共入组879名患者，最后研究结果显示，中位随访28.2个月时，Pola-R-CHP组患者的2年PFS率相比R-CHOP组显著提高（76.7% vs 70.2%），试验组降低疾病进展或死亡风险达27%（HR 0.73，95%CI：0.57-0.95，p=0.02）。
关键次要终点方面，Pola-R-CHP组相比R-CHOP组患者的2年EFS率显著提高（75.6% vs 69.4%，HR 0.75，95%CI：0.58-0.96，p=0.02），最后研究结果也在2021年12月发表了国际顶刊新英格兰。
20年来DLBCL一线治疗首个疗效阳性曲线的成功不是偶然，背后的秘诀是严谨的早期临床前研究提供的联合用药机制的合理性依据，早期联合用药剂量的剂量探索和扩展研究提供的早期数据和根据早期数据精心规划的III期研究设计。罗晟教授再三强调，联合用药研究最重要的是前期单药数据以及联合作用机制。
更多精彩内容，点击以下视频，收听罗晟教授的完整案例解读。
从药物机理出发，让联合用药研究少走弯路
怎样从药物机理出发，让联合用药研究少走弯路，发表高质量的科研SCI？美国杜克大学医学中心机理专家何有文教授从POLARIX研究的联合机理解读，帮助我们更深刻的去理解，联合用药研究超越经典的核心秘诀，并从不同的角度，启发未来对于更多联合用药的探索给予了详细的阐述。
何教授首先指出，DLBCL是一类异质性非常强的疾病，现有的R-CHOP四个单药都是从不同维度进行最大限度的肿瘤杀伤作用，而Pola作为新一代的ADC药物，在其靶向抗原（CD79b，具有非常强的内吞作用的Igβ），抗体（人源化的抗CD79b抗体，低免疫原性高亲和力），连接子（外周血稳定细胞内可经溶酶体裂解顺利释放细胞毒药物）以及其承载的细胞毒药物（MMAE，强效微管抑制剂）都达到了最优设计，是Pola-RCHP方案成功的基石。
什么样的ADC可以被认为是好的ADC药物？何教授认为，需要三个要素：旁观者杀伤、抗原（表位）扩散，以及免疫原性细胞死亡。Pola的旁观者杀伤是克服癌症异质性和释放广泛肿瘤抗原的重要机制。Pola/R/C/H介导的免疫原性细胞死亡导致扩散的抗原（表位）为癌细胞提供了进一步的抗肿瘤免疫。其联合的R/H/C的免疫原性细胞死亡激活了先天性免疫途径，诱导了强效的适应性抗肿瘤免疫反应。大家可能注意到这其中，何教授并未提到Pola-RCHP中的泼尼松，因为文献证实，泼尼松可能会损坏已活化的T细胞的抗肿瘤作用，因此他也认为，在未来的研发中，如何能够用有相应作用但是又不会造成免疫抑制的药物替代泼尼松，是可以研究的一个方向。
目前POLA在DLBCL中的研究有很多，可以看出现阶段的研究基本是以经验为导向的。然而，所有成功的癌症治疗都是由于免疫治疗效应，因此未来，我们的探索更应该从机制出发，最重要需要考虑两点：1.如何降低化疗药物对于免疫系统的影响。从这个角度出发，联合靶向药物，放疗或泼尼松的替代物是可以考虑的方向。2.如何完成抗原释放-抗原提呈-免疫循环-免疫细胞激活-免疫细胞迁移至肿瘤-免疫细胞浸润-识别肿瘤细胞-杀伤肿瘤细胞-肿瘤细胞死亡释放肿瘤细胞抗原这个免疫循环。从这个角度出发，联合ICIs，VEGF/R,肿瘤疫苗，免疫佐剂等也是可以考虑的方向。
更多精彩内容，点击以下视频，收听何有文教授的机理解读。
中国的联合用药研究怎样发表国际高质量期刊
论坛中，景红梅教授、杨萍教授展示了自己医院发起的联合用药研究。
随后，围绕联合用药研究发表高质量SCI的设计妙招主题，李建勇教授、景红梅教授、杨萍教授、付林教授、许彭鹏教授、姚煜教授和罗晟教授、何有文教授展开了热烈的讨论。
围绕怎样从药物机理出发，探索联合方案，让科研少走弯路，李建勇教授主持圆桌讨论，和路瑾教授、傅敢教授、朱华渊教授、王华教授、罗晟教授，何有文教授讨论了中国临床医生目前面临的联合用药早期探索的各种挑战和解决方案。
这场学术盛宴对联合用药研究从机理，设计和实际案例结果，让所有科研医生们收获满满。
利妥昔单抗的应用使DLBCL治疗通过R-CHOP取得了里程碑式的进步，将DLBCL的治愈率从传统化疗时代的30%-40%迈向了50%-60%。然而，正因DLBCL的高度异质性，不同患者对标准疗法的效果大相径庭，无法回避的现实是仍有30%-40%的患者会复发进展。因此，探索疗效更优异的治疗方法，让患者在一线治疗中获得临床治愈，是DLBCL的治疗重点。随着新药研究探索的发展，靶向CD79b的ADC药物（POLA）应运而生，成为新型抗肿瘤药物中冉冉升起的新星。POLA既能与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合，用于复发/难治性（R/R）DLBCL的治疗，Pola-R-CHP也能作为一线方案治疗，该方案成为20多年来首个显著改善初治DLBCL患者结局的方案。目前，Pola-R-CHP方案已经写进2022年CSCO淋巴瘤诊疗指南，作为DLBCL的一线治疗推荐。治愈DLBCL的道路阻且长，我们需要在深入理解DLBCL分子生物学特性的基础之上，将免疫治疗、靶向治疗、细胞治疗、及传统治疗手段，有机地整合起来，才能够给DLBCL患者带来最大的获益。我们期待未来POLA能有更广泛的联合应用前景，能为DLBCL的最终实现全部患者治愈继续助力。
我们期待未来有更多科研的论坛围绕联合用药研究继续讨论！
参考资料：
1.POLARIX研究：Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363. doi:10.1056/NEJMoa2115304. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2115304（其Protocol也公开发布在该文的Supplementary Material中）
2.POLARIX研究早期IB/II期研究：Tilly H, Morschhauser F, Bartlett NL, et al. Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: an open-label, non-randomised, phase 1b-2 study. Lancet Oncol. 2019;20(7):998-1010. doi:10.1016/S1470-2045(19)30091-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31101489/
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